Hud
Huden drabbas ofta av läkemedelsbiverkningar och exantem av olika orsaker är vanligt. Läkemedel svarar för cirka 50–70 % av alla exantem hos vuxna, men bara cirka 10–20 % hos barn.
Hos barn är viros en mycket vanligare förklaring till exantem
(33). Virusinfektioner kan också öka risken för läkemedelsexantem, genom att virus ospecifikt ökar T-cellernas cytotoxicitet.
Majoriteten av hudbiverkningar är av typ B, till skillnad från de flesta andra organsystem där typ A dominerar.
Bakomliggande mekanismer är ofta komplexa. Det finns immunologiska reaktioner av typ I−IV.
Det finns också idiosynkratiska reaktioner, där immunmekanismerna fortfarande inte är helt klarlagda
(31).
Typ IV-reaktioner är fördröjda T-cellsmedierade reaktioner, som anses ligga bakom flera allvarliga hudreaktioner
(34). Tidsspannet för de fördröjda reaktionerna är dagar till veckor.
Av alla hudbiverkningar utgörs cirka 90 % av toxikodermier som är ofarliga reaktioner såsom exantematösa/makulopapulära utslag. Näst vanligast är urtikaria/angioödem.
Sällsynt med livshotande reaktioner
De allra allvarligaste och livshotande reaktionerna är mycket sällsynta. Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har en incidens på cirka 10 fall/miljon och år
(35).
Riskfaktorer för att utveckla svåra hudbiverkningar är:
- hög ålder
- kvinnligt kön (skillnader i bland annat T-cellsaktivering har föreslagits)
- virusinfektioner
- immunsuppressiv behandling
- underliggande immunmedierade sjukdomar
- cancer (36) .
Även genetiska faktorer har betydelse
(36). Ett exempel är att HLA-B*15:02-allelen hos individer av hankinesiskt eller thailändskt ursprung har ett starkt samband med risken för att utveckla SJS vid behandling med karbamazepin.
Likaså har HLA-B*5801-allelen samband med risken för utveckling av SJS/TEN vid behandling av allopurinol.
Tecken på allvarlig reaktion
Det är viktigt att kunna skilja de sällsynta, men allvarliga, hudbiverkningarna från de vanliga och ofarliga. För att kunna göra det bör man vara observant på symtom och tecken som kan ses som varningsflaggor för en allvarlig reaktion, eller utveckling mot en allvarlig reaktion.
Några tecken som kan ses som varningsflaggor för allvarlig hudbiverkning:
- utbredd rodnad (mörk färgton)
- ödem i huden
- smärtor i huden
- blåsbildning
- hudavlossning
- slemhinneengagemang (oralt, genitalt, ögon)
- massiv eosinofili
- allmänpåverkan
- feber (33) .
Läkemedel som ofta förknippas med hudbiverkningar
Det är framför allt relativt nyinsatta läkemedel som ska misstänkas. Vissa läkemedel är ofta förknippade med hudbiverkningar och bör misstänkas i första hand.
Exempel på läkemedel som ofta förknippas med hudbiverkningar:
- antibiotika
- antiepileptika
- icke steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
- allopurinol
- immunkontrollpunktshämmare (checkpointhämmare) (37) .
Åtgärder vid misstanke om hudbiverkningar
Viktigaste åtgärden är att sätta ut det/de misstänkta läkemedlen. Vid milda symtom, exempelvis en lätt toxikodermi utan klåda, kan fortsatt medicinering i vissa situationer tillåtas om indikationen är mycket stark.
Vid misstanke om allvarliga reaktioner remitteras patienten akut till sjukhus
(33).
Information om praktisk handläggning och utredning av penicillinreaktioner finns i kapitel Allergiska och immunologiska tillstånd, avsnittet Läkemedelsallergi.
Klassificering av läkemedelsdermatoser
Av praktiska skäl klassificeras läkemedelsutlösta dermatoserna oftast efter den kliniska bilden. Ett och samma läkemedel kan ligga bakom flera olika typer av hudreaktioner. Utifrån reaktionens utseende är det inte möjligt att peka ut det skyldiga läkemedlet.
Undantag finns alltid, ett exempel är hand-fotsyndrom (ömhet, svullnad och förtjockning av huden i handflator/fotsulor) som ses framför allt vid behandling med proteinkinashämmare.
Toxikodermi svarar för cirka 90 % av alla läkemedelsorsakade hudbiverkningar
(36). Utslaget debuterar ofta 4–14 dagar efter insättning av läkemedlet, men kan komma tidigare inte minst vid reexponering. Klåda och låggradig feber kan förekomma.
Efter utsättning av skyldigt läkemedel försvinner utslaget på några dagar. Mekanismen är fortfarande inte helt klarlagd, möjligen en typ IV-reaktion
(36).
Vanliga orsaker till toxikodermi är:
- allopurinol
- antiepileptika
- antibiotika
- tiazider.
Allopurinol ökar också risken för utslag hos patienter som samtidigt behandlas med ampicillin eller amoxicillin.
Urtikaria är den näst vanligaste läkemedelutlösta hudbiverkningen. Urtikaria och angioödem är associerade med varandra i 50 % av fallen, och kan också vara en del i anafylaxi
(36).
Mekanismen är något av följande:
- en snabb IgE-medierad typ I-reaktion, till exempel för penicillin
- en icke IgE-medierad pseudoallergisk reaktion, till exempel för ACE-hämmare, där nedbrytning av bradykinin anses ha betydelse.
ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare (ARB) skiljer sig från de flesta andra läkemedel genom att angioödem kan uppkomma flera månader eller år efter insättande. Urtikaria och/eller angioödem rapporteras som biverkningar i hög frekvens för de flesta av TNF-α-hämmarna.
Ultraviolett strålning eller synligt ljus kan göra vissa läkemedel mer reaktiva. Det kan resultera i en smärtsam inflammation liknande en förstärkt brännskada, också kallad fototoxisk reaktion.
I sällsynta fall kan behandlingen med vissa läkemedel, tillsammans med ultraviolett strålning eller synligt ljus, leda till en fördröjd T-cellsmedierad immunreaktion analog till ett allergiskt kontakteksem, också kallad fotoallergisk reaktion.
Doxycyklin kan ge en fototoxisk reaktion och tiazider ger huvudsakligen fotoallergiska reaktioner. Vissa läkemedel kan ge båda typer av reaktioner.
Proteinkinashämmaren vemurafenib leder till kraftigt ökad solkänslighet. Fotosensibilisering är också en vanlig rapporterad biverkning för lokalt applicerade geler innehållande ketoprofen.
AGEP är ett sällsynt tillstånd. Tillståndet inträffar endast mellan ett till fem fall/miljon och år.
AGEP karaktäriseras av ett snabbt insjuknande (< 4 dagar) med utveckling av otaliga små sterila pustler på en rodnad ödematös hud. Feber och neutrofili är vanligt. Slemhinneengagemang ses hos cirka 20 % av patienterna.
Tillståndet kan misstolkas som infektiöst. Orsaken är nästan alltid en idiosynkratiskt utlöst läkemedelsreaktion på antibiotika.
När läkemedelsbehandlingen avslutas läker huden i de flesta fall spontant. Mortaliteten är cirka 1–2 %, och betingas framför allt av sekundärinfektion hos äldre patienter med komorbiditet
(33) (36) (38).
DRESS är ytterligare en sällsynt, men potentiellt livshotande idiosynkratiskt utlöst läkemedelsreaktion, som orsakar:
- hudmanifestationer
- feber
- hematologiska avvikelser (eosinofili eller atypiska lymfocyter)
- engagemang av inre organ.
Organ som drabbas vid DRESS
Levern är det organ som oftast drabbas, men även njure, lunga och hjärta kan engageras. Symtomen debuterar ofta två till åtta veckor efter insättande av läkemedlet. Symptomen kan progrediera även efter utsättning av skyldigt läkemedel.
Ofta ses prodromalsymtom med:
- klåda
- influensaliknande symtom
- lymfadenopati
- dysfagi och feber (38−40 °C).
Dessa prodromalsymtom kan pågå i flera veckor.
Hudutslagen debuterar ofta först därefter. Ansiktsödem, framför allt periorbitalt, är ett viktigt diagnostiskt tecken. Slemhinnor i mun och på läppar engageras ofta, men relativt lindrigt. Tillståndet kan vara associerat till herpesvirus.
Orsakande läkemedel
Typiska orsakande läkemedel vid prodromalsymtom är:
- abacavir
- allopurinol
- antiepileptika
- strontiumranelat
- sulfonamider.
Mortalitet är cirka 10 % och är relaterat till engagemang av inre organ
(33) (36) (39).
EM kännetecknas av myntstora utslag av "måltavleutseende". I många fall är orsaken okänd. Infektioner, till exempel herpes simplex och mykoplasma, svarar för den överväldigande majoriteten.
Läkemedel svarar endast för en liten andel. Följande läkemedel har kunnat kopplas till EM:
- antibiotika
- antiepileptika
- allopurinol
- proteinkinashämmare
- Icke steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
De flesta fall spontanläker inom en månad
(40).
SJS är en mycket allvarlig men sällsynt, idiosynkratiskt utlöst, reaktion. Typiskt är ett akut insättande med snabb progress av smärtsamma lesioner i hud och slemhinnor i kombination med feber och allmänsymtom. Där EM-liknande utslag, blåsor, erosioner övergår till hudavlossning.
Vid SJS drabbas < 10 % av kroppsytan. Vid ökad omfattning kategoriseras tillståndet som Toxisk epidermal nekrolys (TEN). Läkemedel som kan orsaka SJS kan ofta också orsaka TEN. Mortaliteten ligger kring 5−15 %
(33) (36).
TEN är precis som SJS en mycket allvarlig men sällsynt idiosynkratiskt utlöst reaktion. I cirka 80 % av fallen orsakas TEN av läkemedel
(33), exempelvis:
- antiepileptika,
- icke steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
- trimetoprim + sulfametoxazol
- rituximab
- allopurinol.
SJS och TEN debuterar oftast under de första veckorna eller inom två månader från behandlingsstart.
Prodromalsymtom vid TEN
Hälften av patienterna har ett par dagars prodromalsymtom med:
- allmänsymtom
- feber
- diarré
- ledbesvär.
Exantem
Efter dagarna med prodromalsymtomen drabbas patienterna av ett smärtsamt exantem med hudavlossning och stora slappa blåsor.
Patienten är lättblödande och infektionskänslig, slemhinnor och epitel i tarm och lunga drabbas och naglar och hår kan lossa. Hudavlossningen omfattar > 30 % av kroppsytan. Mortaliteten ligger kring 10−30 %.