Att förebygga biverkningar

Den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) minskar till cirka 50 % vid 75 års ålder 

(10)

. I akuta situationer med exempelvis dehydrering, hypotoni eller annan akut svår sjukdom försämras ofta njurfunktionen tillfälligt, eller permanent. Då är det viktigt att dosjustera även patientens ordinarie läkemedel.

Försämring av njurfunktionen medför en ökad risk för biverkningar av läkemedel med renal utsöndring, som då kan ackumuleras. Typexemplet är metformin med åtföljande risk för laktatacidos.

Skattning av njurfunktion

I allmänhet kan GFR skattas med tillräcklig och likvärdig noggrannhet med formler baserade på plasmakoncentrationen av kreatinin eller cystatin C.

Skattningar baserade på kreatinin kan bli felaktiga hos patienter med påtagligt avvikande muskelmassa. Sjukvården måste därför värdera resultatet av ett estimerat GFR (eGFR) med hänsyn till detta.

Skattningar baserade på cystatin C kan å andra sidan bli felaktiga vid: 

• medicinering med stora doser kortison
• tyreoideadysfunktion
• vid vissa maligna sjukdomar.

Den noggrannaste skattningen erhålls sannolikt om man använder formler som kombinerar de två markörerna kreatinin och cystatin C. Detta gäller i synnerhet hos patienter med lågt GFR.

På webbplatsen eGFR.se tillhandahåller Lunds Universitet en kalkylator för njurfunktion.

Anpassa dosen efter kroppsytan

Inför läkemedelsordination till den enskilde patienten måste förskrivaren anpassa dosen till patientens storlek, det vill säga kroppsytan. Då kan absolut eGFR (ml/minut) exempelvis beräknas via verktyget för njurfunktion på eGFR.se 

(12)

.

Andra elektroniska förskrivarstöd

Det finns elektroniska förskrivarstöd där läkaren via länkar i ordinationsmodulen ska kunna beräkna absolut eGFR (milliliter/minut) och även kunna få evidensbaserade råd om lämplighet och dosanpassning av läkemedel vid nedsatt njurfunktion 

(13)

.

Levern har stor reservkapacitet för att bryta ner läkemedel. Det medför att leverskadan måste vara relativt uttalad innan skadan påverkar förmågan att metabolisera läkemedel.

Förskrivaren bör ta hänsyn till leverns kapacitet vid:

• levercirros med nedsatt protrombinsyntes
• stigande bilirubin
• och/eller fallande s‍-‍albumin.

Vid svår levercirros

Vid svår levercirros shuntas portablodet till systemkretsloppet via shuntar inuti eller utanför levern, exempelvis esofagusvaricer. Denna shuntning kallas portosystemisk shuntning.

Om en patient med svår levercirros får en normal dos av ett läkemedel med hög förstapassage-metabolism, till exempel betablockerare, kommer serumkoncentrationen i systemkretsloppet att bli oerhört mycket högre än hos en leverfrisk patient 

(14)

.

Viktiga farmakokinetiska interaktioner kan uppkomma genom påverkan på enzymer som metaboliserar läkemedel. Exempel på enzymer som metaboliserar läkemedel:

• cytokrom P450 (CYP)
• transportproteinet p‍-‍glykoprotein.

De flesta av enzymerna kan induceras eller inhiberas av läkemedel och yttre faktorer, exempelvis rökning.

Karbamazepin och flukonazol

Karbamazepin kan exempelvis inducera metabolismen av östrogener och progesteron i exempelvis p-piller, som då kan få en minskad effekt. Östrogenerna i p‍-‍piller kan å andra sidan inducera metabolismen av lamotrigin, så att koncentrationen av antiepileptika sjunker.

Ett annat exempel är flukonazol, som kan verka hämmande på metabolismen av warfarin. Det medför en ökad blödningsrisk.

Antalet beskrivna interaktioner ökar

Antalet beskrivna interaktioner av läkemedel ökar med fler läkemedel på marknaden.

Dessutom finns interaktionsmöjligheter mellan läkemedel och födoämnen, till exempel grapefruktjuice, växtbaserade läkemedel och naturläkemedel, till exempel johannesört.

Datorstöd vid förskrivning och ordination

Optimalt datorstöd vid förskrivnings- och ordinationstillfället är nödvändigt för att kunna hantera den stora mängd information som finns idag. Exempelvis kan det vara bra med en interaktionsdatabas kopplad till ordinationsmodulen.  

Janusmed är ett kunskapsstöd på Janusinfo som kan användas för att kontrollera om två läkemedel interagerar.

Vilken koncentration som uppnås i blod/serum/plasma på en given dos av ett läkemedel varierar mellan olika individer. Att kunna mäta koncentrationen är viktigt. Koncentrationsmätning är speciellt viktigt för: 

• läkemedel med snävt terapeutiskt fönster
• lökemedel där det finns en kritisk tröskel för effekt.

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) sker mer eller mindre rutinmässigt exempelvis för immunosuppressiva läkemedel såsom: 

• takrolimus
• ciklosporin
• sirolimus.

Andra exempel där TDM kan utnyttjas är: 

• antiepileptika
• infektionsläkemedel (till exempel aminoglykosider, aciclovir)
• psykiatriska läkemedel
• metotrexat
• digoxin. 

För ett flertal läkemedel används inte koncentrationsmätning rutinmässigt. Då används det endast vid behov hos utvalda patienter. Indikationen kan då exempelvis vara:

• dåligt terapeutiskt svar
• uttalade biverkningar
• misstanke om läkemedelsinteraktion
• eller bristande följsamhet.

De enskilda CYP enzymerna har alla sina specifika substrat. Farmakogenetiken kan ha särskild betydelse vid behandling av patienter med låg, hög eller ingen förmåga att metabolisera.

Exempel på CYP enzymer är:

• CYP2D6
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP3A4.

Vissa läkemedel, till exempel citalopram, kan dock metaboliseras av mer än ett enzymsystem. Det minskar känsligheten för faktorer som kan påverka nedbrytningen 

(15)

.

Patienter med långsam metabolism

En liten andel av befolkningen har vissa etniskt ärftliga genetiska varianter i något av enzymsystemen. Individer med "långsam metabolism" drabbas jämförelsevis ofta av uttalade effekter eller biverkningar, om behandling sker med en standarddos.

Men om det i stället är metaboliten som står för effekten, till exempel vid behandling med kodein, kan ett inaktivt enzym (CYP2D6) hos långsamma metaboliserare leda till minskad läkemedelseffekt 

(16)

.

Patienter med ultrasnabb metabolism

Individer med "ultrasnabb metabolism" riskerar i och med den snabba metaboliseringen av substansen en minskad effekt. Men om det i stället är metaboliten som står för effekten kan ultrasnabba metaboliserare däremot få oväntat och farligt höga koncentrationer av den aktiva metaboliten morfin efter intag av kodein. 

Fall med allvarliga biverkningar eller dödsfall hos nyfödda och ammande barn, och barn upp till 18 år postoperativt har rapporterats 

(17) (18)

.

Genotyping och fenotyping

Med genanalyser, så kallad genotypning, är det möjligt att identifiera patienter med genvarianter som leder till låg, hög eller ingen förmåga att metabolisera. Alternativt kan patienten fenotypas genom analyser av koncentration av läkemedlet och dess metaboliter.

Exempel på när dessa metoder används i stort sett rutinmässigt är inför behandlingsstart med tiopuriner, som genomgår en mycket komplicerad metabolism. Exempel på sådana tiopuriner är:

• 6-merkaptopurin
• azatioprin
• tioguanin.

10–15 % av den västerländska befolkningen har ett mindre aktivt enzym och 0,5 % saknar helt enzymaktivitet, vilket kan leda till allvarliga blodbiverkningar vid behandling med normala doser 

(16)

.

Hypersensitivitet

Det finns också en immungenetisk bas för hypersensitivitet för vissa läkemedel. Exempel på sådan är överkänslighet för karbamazepin med hudbiverkningar.

Personer med hankinesiskt eller thailändskt ursprung och en viss HLA‍-‍genotyp (HLAB* 1502) löper betydligt större risk att drabbas av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) än övriga patienter. Gruppen löper dock inte någon större risk att drabbas av andra hudutslag.

Rutinmässig farmakogenetik

Ett exempel där farmakogenetik införts rutinmässigt är screening av HIV‍-‍patienter, inför behandlingsstart med abacavir, eftersom HLA‍-‍B* 5701‍-‍positiva patienter löper risk att drabbas av allvarliga överkänslighetsreaktioner med hudutslag, gastrointestinala och respiratoriska symtom.

Fortsatt utveckling av farmakogenetiken

Forskarvärlden, industrin och sjukvården har under lång tid satt stort hopp till fortsatt utveckling inom detta område, men det finns utmaningar.

Sannolikt kommer farmakogenetik att bli ett redskap att utnyttja för speciella läkemedel och i speciella situationer, snarare än att vara utgångspunkt för att skräddarsy individuell behandling för alla patienter i den kliniska vardagen.

Många läkemedel kan ge övergående biverkningar vid insättning. Att informera patienten och att titrera upp läkemedel kan vara ett bra sätt att minska biverkningarna i vissa fall. Det kan också vara ett bra sätt att öka följsamheten.

Likaså kan utsättningsreaktioner och reboundfenomen undvikas genom en långsam uttrappning. I många situationer är dock in- eller uttrappning varken möjlig eller nödvändig.

Profylaktisk behandling

Vissa läkemedel kan vara så intimt förknippade med en biverkning att medicinering för att lindra biverkningen bör sättas in redan profylaktiskt.

Exempel på profylaktisk behandling:

• antiemetika vid cytostatikabehandling
• laxerande vid opioidbehandling.

Kontrollera rutinprover före behandlingsstart

Vid initiering av långtidsbehandling är det ofta av värde att ha kontrollerat rutinprover innan behandlingen påbörjas. Resultaten från rutinproverna kan användas som utgångsvärden inför värdering av eventuella framtida läkemedelsbiverkningar.

Uppföljning

Många läkemedel kräver också uppföljning med till exempel: 

• blodprover
• elektrokardiografi (EKG)
• magnetisk resonanstomografi (MRT)
• ögonkontroller.

Man kan också behöva reducera risken för specifika biverkningar på längre sikt genom att till exempel screena för tuberkulos (tbc) inför immunsupprimerande behandling, behandla förebyggande med antivirala medel etcetera.

Att följa upp patientens sjukdom och insatt läkemedelsbehandling är sannolikt det effektivaste sättet att ge patienterna bästa möjliga behandling och omhändertagande.

Förskrivaren bör omvärdera behandling som inte har förväntad effekt eller som ger oacceptabla biverkningar. Det bör göras utifrån den enskilda patientens sjukdomsbild.

Nytillkomna symtom och undersökningsfynd måste värderas kliniskt. Det är viktigt att skilja på sjukdomssymtom och biverkningar. För detta krävs kunskap om sjukdomsförlopp och diagnostisk kompetens.