Huvudgrupper av cytostatika

• Cyklofosfamid
• Ifosfamid
• Melfalan
• Klorambucil
• Lomustin
• Karmustin
• Temozolomid.

Alkylerare innefattar kvävesenapsderivat och nitrosoureapreparat. Gemensamt för gruppen är att de har förmåga att reagera med baser i deoxiribonukleinsyra (DNA) och skapa tvärbindningar inom eller mellan DNA‍-‍spiralens kedjor, vilket försvårar replikation och transkription.

I undergruppen kvävesenapsgasderivat ingår:

• cyklofosfamid som används bland annat vid behandling av bröstcancer
• ifosfamid som används vid behandling av sarkom
• melfalan som används vid högsdosbehandling
• klorambucil som används vid lymfom.

Undergruppen nitrosoureapreparat innefattar lomustin och karmustin. Bland andra alkylerare finns temozolomid.

Vissa preparat är fettlösliga, penetrerar blod-hjärnbarriären och används därför i behandlingen av maligna hjärntumörer. En vanligt förekommande biverkan av alkylerare är benmärgshämning.

• Cisplatin
• Karboplatin
• Oxaliplatin.

Platinaföreningar skapar tvärbindningar mellan DNA‍-‍spiralens kedjor med hämmad DNA-syntes som följd.

Cisplatin är ofta effektivt vid behandling av cervixcancer och huvud-halscancer, och kan ges i kombination med strålbehandling för att förstärka behandlingseffekten lokalt. Platinaförändringar kan ge nervskador, ofta med en högre risk vid ackumulerade doser. Cisplatin ger risk för hörselpåverkan och tinnitus, och är njurtoxiskt. Detta ställer krav på kontroll av njurfunktionen innan behandling samt att vården säkerställer god hydrering och diures under behandlingen.

Karboplatin är mindre njur- och hörseltoxiskt, men ger risk för benmärgspåverkan och perifer nervpåverkan. Karboplatin används vid behandling av bland annat lungcancer, bröstcancer, äggstockscancer och endometriecancer.

Oxaliplatin är ett annat platinapreparat som är mest effektivt vid behandling av gastrointestinal cancer. Oxaliplatin ger ofta upphov till köldkänslighet och risk för akut krampaktig känsla i svalget samt en dosberoende perifer nervpåverkan i händer och fötter.

• Metotrexat
• Pemetrexed
• 5-Fluorouracil
• Capecitabin
• Tegafur (S1)
• Gemcitabin
• Trifluridin (TAS‍-‍102)
• Fludarabin
• Merkaptopurin.

Metotrexat är en folsyreantagonist och verkar genom att hämma enzymet dihydrofolatreduktas som påverkar omvandligen av uracil till tymidin.

Pemetrexed är en folsyreantagonist med flera angreppspunkter som används i behandling av malignt mesoteliom.

Fluoropyrimidinerna innefattar 5‍-‍fluorouracil och de perorala prodrogerna capecitabin, tegafur kombinerat med gimeracil-oteracil (S1) och trifluridin/tipiracil. Prodrogerna metaboliseras till 5‍-‍fluorouracil i levern. Läkemedlen hämmar tymidylatsyntetas och minskar därmed DNA‍-‍syntesen.  Capecitabin har indikation vid behandling av bröstcancer. Capecitabin och S1 används vid gastrointestinal cancer.

Trifluridin är en nukleosidanalog som kombineras i ett peroralt läkemedel (TAS‍-‍102) med tiparacil, vilket förstärker effekten. TAS‍-‍102 kan ha effekt som palliativ behandling vid tjock- och ändtarmscancer samt magsäckscancer.

Inför administration av fluoropyrimidiner (5‍-‍fluorouracil och dess prodroger exklusive TAS‍-‍102) bör genetiska varianter i DPYD, genen som kodar för dihydropyrimidindehydrogenas (DPD), analyseras. Genetiska varianter kan leda till nedsatt metabolism med svåra och till och med livshotande biverkningar av 5‍-‍fluorouracil som följd. Vid förekomst av heterozygot DPYD‍-‍variant rekommenderar riktlinjer en reducerad dos av fluoropyrimidin. I de ovanliga fall då en homozygot DPYD‍-‍variant upptäcks skall patienten avstå från behandling med fluoropyrimidiner.

Fludarabin och gemcitabin är purinanaloger. Fludarabin används främst vid behandling av lymfom och leukemier, merkaptopurin används vid behandling av akuta leukemier, medan gemcitabin används främst vid lungcancer, urinblåse- och urinvägscancer och är grundpelaren i behandling av bukspottkörtelcancer.

Antimetaboliterna ger biverkningar från slemhinnor i mun och magtarmkanal, och har en benmärgshämmande effekt.

Mikrotubulihämmarna kan indelas i två undergrupper; vincaalkaloider och taxaner.

Vincaalkaloider

• Vinblastin
• Vinkristin
• Vinorelbin.

Vincaalkaloider interagerar med mikrotubuli i cellens cytoskelett och blockerar därmed mitosen i metafas. Vinblastin och vinkristin är alkaloider som isolerades från växten Vinca rosea, medan vinorelbin är syntetiskt framtaget. Preparaten används framför allt vid behandling av:

• lymfom
• hjärntumörer
• bröstcancer
• lungcancer.

Biverkningarna innefattar neuropati med nedsatta senreflexer och parestesier i armar och ben samt benmärgspåverkan.

Taxaner

• Paklitaxel
• Docetaxel
• Kabazitaxel

Paklitaxel och docetaxel påverkar bildningen av mikrotubuli, stabiliserar dessa och kan leda till att buntar av mikrotubuli bildas vilket hämmar cellmitosen. På så vis kan dessa läkemedel inducera celldöd, apoptos. Paklitaxel och docetaxel isoleras från den amerikanska respektive den europeiska idegranens (Taxus baccata) barr, medan kabazitaxel är ett halvsyntetiskt derivat.

Paklitaxel och docetaxel används vid behandling av bröstcancer, livmodercancer och cancer i matstrupe och magsäck, medan docetaxel och kabazitaxel används vid behandling av prostatacancer. Paklitaxel är vanligen mer neurotoxiskt och mindre benmärgstoxiskt än docetaxel.

• Etoposid
• Teniposid
• Irinotekan
• Topotekan.

Toposiomerashämmarna påverkar topoisomerasenzym som har en viktig funktion när DNA‍-‍spiralen skall tvinnas upp för replikation. Detta leder till enkel- eller dubbelsträngsbrott i DNA, vilket hindrar korrekt transkription och translation, och stör nödvändiga processer i cellen.

Topotekan och irinotekan är topoisomeras I hämmare, medan etoposid hämmar topoisomeras II. Topotekan och irinotekan är utvecklade från en alkaloid hämtad från den kinesiska växten Campthotheca acuminata.

Topotekan används exempelvis vid äggstockscancer och livmoderhalscancer, medan irinotekan ofta används vid tjock- och ändtarmscancer.

Topoisomerashämmare orsakar benmärgspåverkan och biverkningar från slemhinnor. Irinotekan kan ge svår diarré och akuta kolinerga symtom.

• Daunorubicin
• Doxorubicin
• Epirubicin
• Idarubicin
• Bleomycin.

Antracykliner har sitt ursprung från Streptomyces bakterier. Daunorubicin och doxorubicin har cytotoxiska effekter där verkningsmekanismerna är flera och inte fullständigt klarlagda. Halvsyntetiska derivat som epirubicin och idarubicin har utvecklats för att öka effekten och minska biverkningar.

Antracyklinerna, framför allt doxorubicin, ger risk för hjärttoxicitet (arrytmier, kardiomyopati och hjärtsvikt) som är beroende av den kumulativa dosen. Bleomycin ges vanligen som en intramuskulär injektion och används vid behandling av testikelcancer. Bleomycin medför en särskild risk för utveckling av så kallad interstitiell pneumonit som kan leda till lungfibros.

Övriga cytostatika

L-asparaginas bryter ner aminosyran aspargin så att cellen inte kan bilda protein. Läkemedlet bryter ned L‍-‍asparagin som ingår i cellmetabolismen. L‍-‍asparaginas används vid behandling av akut leukemi eftersom lymfoblaster har en särskild känslighet för L‍-‍asparaginbrist.

Trabektidin isoleras från en marin organism och orsakar tillväxthämning och celldöd genom kovalent bindning till DNA. Trabektidin används vid behandling av mjukdelssarkom och äggstockscancer.

Hydroxyurea verkar genom att inhibera ribonukleotid reduktas och stör därmed DNA‍-‍replikationen. Hydroxyurea används vid behandling av kroniska myeloproliferativa maligniteter.

Cytostatikamodifikationer

För att öka effekten och minska biverkningarna utvecklas cytostatikamodifikationer som pegylerade och liposomala beredningar.

Pegylering innebär bindning eller sammanslagning av polyetylen­glykolpolymer­kedjor till läkemedlet i syfte att:

• minska nedbrytningen
• minska utsöndringshastigheten
• minska risken för antikroppsbildning mot molekylen.

Liposomala beredningar innebär att man kapslar in läkemedelsmolekylen i fosfolipider för att minska toxiciteten. Doxorubicin finns i pegylerad liposomal beredning, vilket används vid:

• behandling av bröstcancer (hos patienter med ökad risk för hjärtbiverkan)
• äggstockscancer
• myelom.

Nab-paklitaxel är en nanopartikelformulering av paklitaxel som har andra farmakologiska egenskaper än grundläkemedlet. Nab‍-‍paklitaxel används vid behandling av bröstcancer, bukspottkörtelcancer och lungcancer. Även L‍-‍asparaginas finns i en pegylerad form för längre effektduration.