Grundprinciper för att fastställa läkemedelseffekter
Utvecklingsprogram för nya läkemedel indelas ofta i faser. Fas 1 till 3 föregår generellt processen för godkännandet av ett läkemedel, medan fas 4 representerar vidare undersökningar efter detta.
Faser
Indelningen fas 1 till 3 är konventionell och att betrakta som en hjälpreda för tanken.
Fas 1
Fas 1 innefattar de första studierna då läkemedlet ges till människor. ”First in human” ges vanligen i en studie som kallas ”single ascending dose” (SAD). Med start vid en dosnivå som förmodas vara säker, utifrån djurdata och farmakologiska antaganden, ges allt högre enstaka doser till friska försökspersoner och/eller patienter.
Efter SAD-studien följer en ”multiple ascending dose” (MAD) studie där upprepade doser ges vid ökande dosnivåer.
Dessa första studier har som primärt mål att karaktärisera läkemedlets tolerabilitet i relation till dos och exponering. Därutöver undersöks farmakokinetik samt farmakodynamiska effekter. Med det senare avses effekter på biomarkörer som kan relateras till läkemedlets tänkta verkningsmekanism.
Fas 2
Om de initiala resultaten tillåter, följer sedan studier med fokus på den tänkta målpopulationen; först ofta en eller flera mindre studier som kallas för fas 2. Dessa studier är större än SAD och MAD och har längre uppföljningstid, men är likväl i det generella fallet för små för att konklusivt visa effekter på utfall som utgör klinisk nytta.
I fas 2 utförs en vidare karaktärisering av sambandet mellan dos och exponering, och mellan exponering och respons. Det senare gäller såväl säkerhet som en bredare panel av effektrelaterade mått. Ofta är dessa studier dosjämförande, inklusive randomisering av patienter till olika dosnivåer. De kan innefatta förspecificerade hypotestester om effekt på farmakodynamiska utfallsmått. Ibland testas det nya läkemedlet i kombination med andra behandlingar.
Begreppet hypotes beskriver ett antagande/påstående som man vill undersöka.
Dessa mindre studier avser att generera information som behövs för att avgöra om fortsatt utveckling är motiverad, och om så, utformningen av en eller flera konfirmerande (bekräftande) studier. I detta ingår att bestämma vanligen en, men ibland mer än en, specifik dosregim för vidare undersökning.
Resultat från fas 2 kan även påverka målpopulationens- eller den primära utfallsvariabelns definition.
Fas 3
Begreppet fas 3 innefattar studier som syftar till att konklusivt etablera orsakssamband mellan en vald dosregim och kliniskt relevanta effekter i målpopulationen. Således syftar fas 3-studier till att:
-
generera solida evidens för att önskade läkemedelseffekter finns
-
beskriva storlek på önskade och oönskade effekter
-
generera tillräcklig information om biverkningsprofilen för att avgöra behov av riskminskningsåtgärder.
Dessa studier skall således generera data för att bestämma balansen mellan nytta och risk.
Hur visar vi att ett utfall orsakats av den behandling som givits?
Varför behöver vi i de flesta fall en kontrollgrupp för att visa ett orsakssamband mellan en läkemedelsbehandling och effekter?
Varför räcker det vanligen inte med en fallserie där varje enskild patient utgör sin egen kontroll - det vill säga att jämföra status ”före och efter” att man givit behandlingen?
Detta beror huvudsakligen på tre omständigheter:
Den första är det bristfälligt förutsägbara naturalförlopp och den ofta till synes slumpartade individuella variabilitet som ses vid många sjukdomstillstånd. Således kan man ofta inte med rimlig säkerhet säga vad som hade hänt om patienten inte fått behandling, och följaktligen inte veta om utfallet man mäter beror på den behandling man testar.
Den andra är ett fenomen som kallas ”regression till medelvärdet”. Detta innebär att ju mer extremt status eller mätvärde en patient har vid en given mätning, desto sannolikare är det att patientens nästa mätning uppvisar ett mindre extremt värde.
Patienter i läkemedelsprövningar selekteras med utgångspunkt i att de har en sjukdomsdiagnos. Inklusionskriterier i studier kräver ofta en skattad symptomintensitet eller mätvärden vid baslinjen som överskrider en viss nivå; detta kan behövas för att mätvärdena skall uppfattas som förbättringsbara.
Därför är regression till medelvärdet ett mycket vanligt fenomen i kliniska prövningar. Detta kan utläsas när kontrollarmen saknar aktiv behandling, då man ofta ser en påtaglig ”förbättring” vid första mättidpunkten efter baslinjen trots att man inte applicerar någon aktiv behandlingsprincip.
Den tredje omständigheten är de flesta läkemedels, relativ sett, begränsade effekt. Exceptionella läkemedel med uppenbar effekt finns förstås. När effekten av en behandling är självklar behövs ingen systematisk jämförelse av patientgrupper för kausala slutsatser (bestämning av effektstorlek kan dock likväl kräva en måttstock). De flesta effektiva behandlingar har dock inte den karaktären.